СЛУЧАЙ ПЕРВИЧНОГО АМИЛОИДОЗА –

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.

 

Е.В.Захарова, А.В.Хрыкина, Е.П.Проскурнева, В.А.Варшавский

 

Московская городская клиническая больница им. С.П.Боткина,

кафедра патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова, Москва

 

Амилоидоз – термин, объединяющий группу заболеваний с большим разнообразием клинических проявлений, и характеризующихся внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология описана в  XVII веке Боне – саговая селезенка у больного с абсцессом печени. В середине XIX века Вирхов впервые применил ботанический термин «амилоид» для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал его близким по структуре к крахмалу. Впоследствии была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени. В двадцатые годы XX столетия Бенхольд предложил  окраску амилоида конго-красным, затем был обнаружен эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете – изменение кирпично-красной окраски на яблочно-зеленую. В 1959г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили фибриллярную структуру амилоида (1,4).

Клинические представления об амилоидозе также претерпели значительную эволюцию: от связи «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами (Рокитанский, 1842г), описания «жирных органов» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний (Уилкс, 1856г.), обнаружения амилоидоза у больных с миеломной болезнью (Аткинсон 1937г.), выделения старческих (Сойка, 1876г.) и наследственных (Андраде 1952г.) форм, разделения амилоидоза на генетический, первичный и вторичный типы, и до классификации ВОЗ 1993 года, построенной на специфичности основного фибриллярного белка амилоида (1,3,4). В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилодозе внесли Е.М.Тареев, И.Е.Тареева, В.В.Серов. Огромная роль в изучении периодической болезни, первичного и генетических вариатов амилоидоза принадлежит О.М.Виноградовой, чьи изданные в 1973 и 1980г. монографии не утратили своей актуальности и в наши дни.

В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы. Среди системных форм, в зависимости от состава фибриллярных отложений, выделяют четыре типа:

1). AL, фибриллы состоят из легких цепей иммуноглобулинов или их фрагментов (выявляется при первичном амилоидозе, при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, В-клеточных злокачественных лимфомах).

2). AA, фибриллы состоят из острофазового альфа-глобулина SAA, близкого по своим свойствам к С-реактивному белку (соответствует вторичному амилоидозу при хронических воспалительных и ревматических заболеваниях, опухолях, а также обнаруживается при периодической болезни, синдроме Макла-Уэлса).

3). Aбета2-M, фибриллы состоят из бета2-микроглобулина (развивается при хронической почечной недостаточности вследствие резкого снижения выведения указанного белка почками и непроницаемости для него диализных мембран).

4). ATTR, фибриллы состоят из транспортного белка транстиретина, мутантного при семейных наследственных формах (португальский, японский и другие варианты, в нашей стране встречается исключительно редко), и нормального при старческих формах.

К локальным формам амилоидоза в настоящее время относят болезнь Альцгеймера (A-бета, фибриллы состоят из бета-протеина, откладывающегося в головном мозге),  амилоидоз островков поджелудочной железы, возможно имеющий патогенетическую связь с диабетом II типа, амилоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря и другие редкие виды.

 

При первичном амилоидозе, доброкачественной плазмоклеточной дискразии, родственной множественной миеломе, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычную позицию, что приводит к их нестабильности и склонности к фибриллогенезу. У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5-10% (в норме их менее 4%), и они продуцируют преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании изотип легких цепей иммуноглобулинов. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда или (реже) каппа изотипа, определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни (3,4).

Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов - сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и других. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко. Органами-мишенями при AL-амилоидозе чаще всего становятся почки и сердце. Поражение почек проявляется нефротическим синдромом, персистирующем и при наступлении ХПН, гематурия и артериальная гипертензия не характерны. При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушениям ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, чему могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. Эхокардиографическое исследование выявляет концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема полостей сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокрада левого желудочка. Часто отмечаются симптомы вовлечения нервной системы – вегетативной в виде ортостатической гипотензиии, и периферической – в виде расстройств чувствительности. В последние годы стали описывать также поражения ЦНС, ранее считавшиеся не свойственными первичному амилоидозу. Диспептические явления (ощущение переполнения, запоры, поносы) и синдром нарушенного всасывания  могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Очень характерна гепатомегалия, природу которой следует дифференцировать между застойными  явлениями вследствие сердечной недостаточности  и амилоидным поражением печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови. Селезенка поражается часто, однако спленомегалия обнаруживается не всегда и большого клинического значения не имеет. Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура –«глаза енота» и экхимозы. Могут наблюдаться кровотечения, в том числе мочепузырные, обусловленные как изменением сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом X фактора, который связывается с амилоидом. Дефицитом факторов свертывания принято объяснять и характерный для амилоидоза тромбоцитоз. Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, отмечается у 20% пациентов, инфильтрация мягких тканей может приводить к атрофии  мышц, кожи, дистрофии ногтей, алопеции, и появлению опухолевидных образований – амилоидом. Амилоидоз легких часто обнаруживается лишь при аутопсии. Однако, в некоторых случаях одышка, кровохарканье и быстро накапливающаяся жидкость в плевральной полости могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и/или нефротическом синдромом, но и отложением амилоида в альвеолах или развитием легочных амилоидом. Рентгенологически могут выявляться сетчатые и нодулярные изменения в легочной ткани. Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, нередко остающейся нераспознанной, так как гипотензия и гипонатриемия рассматриваются как симптомы сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10-20% больных может иметь место гипотиреоз как проявление поражения щитовидной железы, нередко встречается увеличение подчелюстных слюнных желез.

Диагноз AL-амилоидоза, помимо указанных клинических черт, которые могут быть сходными и при вторичном амилоидозе, базируется на ряде лабораторных данных. У 85% пациентов при иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови и мочи выявляются моноклональные иммуноглобулины. При рутинных исследованиях  те же моноклональные  иммуноглобулины обнаруживаются  в моче в виде белка Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальный диагноз с множественной миеломой, а также выявить умеренное повышение количества плазматических клеток и их моноклональность при иммуногистохимическом окрашивании.

Однако даже сочетание характерной клинической картины с наличием моноклональных плазмоцитов и белков еще не является достаточным для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Решающую роль играют данные биопсии. Наименее инвазивной является аспирация подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80-90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод пока не нашел своего применения). Определенное диагностическое значение имеет биопсия десны и слизистой оболочки прямой кишки, но процент положительных результатов широко варьирует в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнение биопсии одного из пораженных органов – почки, печени, сердца, дающее почти 100% положительных результатов при амилоидозе AL-типа (3,4).

При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо его исследование в поляризованном свете, эффект двойного лучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества яблочно-зеленой окраски не приобретают. После этого желательно типирование амилоида. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически недоступен. Поэтому для диагностики используются окрасочные методы с помощью растворов щелочного гуанидина или перманганата калия, позволяющие, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений. Обработка перпаратов смесью растворов перманганата калия и серной кислоты перед окраской конго красным позволяет разграничить АА от всех других типов: только АА-амилоид в этом случае утрачивает конгофилию. Применение гуанидина изменяет конгофильные свойства амилоида различных типов в зависимости от времени инкубации и позволяет дифференцировать AA, AL, и ATTR амилоидоз. Так, если после инкубации в растворе гуанидина в течение одной минуты конгофилия исчезает, это характерно для AA- амилоида. Если же конгофилия исчезает лишь после инкубации с раствором гуанидина в течение двух часов – наиболее вероятен старческий амилоидоз, если не исчезает и после двух часов – скорее всего это наследственный вариант. Амилоид, воспринимающий после обработки гуанидином окраску конго красным фрагментарно, вероятнее всего является AL-амилоидом. (2,3).

 

Прогноз при AL-амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии поражения сердца или мультисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная недостаточность, почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с миеломной болезнью позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, проводимой с целью подавления моноклональных плазмоцитов. Существует несколько схем лечения:

1)     Циклическое пероральное применение мельфолана (0,15-0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5-2,0 мг/кг в сутки) по 4-7 дней каждые 4-6 недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600мг.

2)     Пероральное применение мельфолана в дозе 4 мг в сутки в течение 3 недель, затем, после двухненельного переыва – 2-4 мг/сутки 4 дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600мг, в комбинации с преднизолоном.

3)     Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100-200мг/кв. метр поверхности тела в течение 2 дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

4)     Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение 4 дней каждые 3 недели – 8 циклов.

5)     Внутривенное введение дексаметазон в дозе 40 мг в 1-4, 9-12 и 17-20 дни 35-дневного цикла, 3-6 циклов, с последующим применением интерферона-альфа в дозе 3-6 миллионов единиц 3 раза в неделю.

6)     Схема Винкристин-Доксорибуцин-Дексаметазон (VAD)

 

Применение химиотерапии (3-10) в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни  больных на срок от 10 до 18 месяцев. Но эффективность терапии невысока, в частности в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также из-за развития цитопении, инфекционных осложнений, фатальных нарушений ритма при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мельфолана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток позволяет достичь ремиссии в более чем 50% случаев, однако использование этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных, функциональными нарушениями со стороны сердца и почек. Во многих случаях возможной оказывается лишь симптоматическая поддерживающая терапия. (4).

           

Приводим клинический пример, характеризующий как трудности диагностики, так и подходы к лечению первичного AL-амилоидоза. Больная К-ва, 50 лет, поступила в нефрологическое отделение Московской городской клинической больницы им. Боткина в августе 2001г. с жалобами на резкую слабость, одышку, боли в низу живота и правой половине грудной клетки при дыхании, тошноту, тяжесть в эпигастрии, послабление стула.

В анамнезе – в 1998г. без видимой причины появилась постепенно прогрессировавшая слабость, никтурия. Весной 2000г. впервые возникли параорбитальные отеки, отеки стоп, кистей, которые постепенно нарастали, летом 2000г. при обследовании в Московской            ГКБ №1 выявлены ускорение СОЭ, тромбоцитоз, нефротический синдром с сохранной функцией почек. В октябре 2000г. больная  госпитализирована в нефрологическое отделение ГКБ № 52  с целью уточнения генеза нефротического синдрома. Произведена пункционная биопсия почки: биоптат представлен корковым слоем до 7 клубочков. Обнаружены отложения амилоида в клубочках (менее 25% загруженности петель), очагово в интерстиции и по ходу отдельных тубулярных базальных мембран. После обработки раствором щелочного гуанидина в течение одной минуты конгофилия амилоидных масс и их свойства в поляризованном свете сохранялись. После обработки раствором щелочного гуанидина в течение 2 часов советооптические свойства амилоида также сохранялись. Заключение: амилоидоз почек (не AA-амилоидоз), результаты характерны преимущественно для AL-амилоида (исключить наследственный). (Рис. 1).

 Установлен диагноз амилоидоза с поражением почек, нефротическим синдромом, для дальнейшего обследования и лечения больная была переведена в клинику нефрологии ММА им. Сеченова. При поступлении отмечены понижение питания, артериальная гипотензия,   незначительные отеки нижних конечностей, ослабление дыхания над нижними отделами правого легкого, асцит, значительная гепатомегалия. При обследовании  обнаружен белок Бенс-Джонса в моче, повышение уровня щелочной фосфатазы крови. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи выявило гипогаммаглобулинемию с понижением  уровня IgG до 21 МЕ/мл (норма 95-235). Моноклональная секреция  не обнаружена,  моче – массивная неселективная клубочковая протеинурия. Произведена стернальная пункция: увеличение плазматических клеток до 9,4%, в большинстве представленных мелкими формами, ускоренная отшнуровка тромбоцитов. При ультразвуковом исследовании брюшной полости  обнаружена гемангиома печени, при КТ грудной клетки и брюшной полости – около 1 литра свободной жидкости в правой плевральной полости, компресионный ателектаз нижней доли и наружного сегмента средней доли правого легкого, гепатоспленомегалия, асцит, гемангиома 5 сегмента правой доли печени. Плевральная пункция – получен транссудат, белок 1,1г%.

Проводился дифференциальный диагноз между первичным и вторичным амилоидозом,  диагноз AL-амилоидоза вызывал сомнения в связи с отсутствием продукции моноклональных парапротеинов с одной стороны, и наличием гемангиомы печени и асимметричного гидроторакса – с другой. Проведено лечение диуретиками, начата терапия колхицином в дозе 0,5 мг в сутки, больная выписана для продолжения лечения амбулаторно и дообследования с диагнозом: системный амилоидоз с пораженим почек, печени, селезенки. Гемангиома печени..  

   Обследована в НИИ Фтизиопульмонологии – диагноз туберкулеза отвергнут. Повторно госпитализирована в в клинику нефрологии ММА в январе 2001г. в связи с олигурией, гипотонией, увеличением полостных отеков. При повторной рентгенографии органов грудной клетки после плевральной пункции в нижней доле правого легкого обнаружено мягкотканное образование с четким контуром. Произведен парацентез – содержание белка в асцитической жидкости 0,8г%, клетки мезотелия единичныео-прежнему не исключался диагноз вторичного амилоидоза, рекомендовано проведение лапароскопии, КТ легких в динамике для исключения злокачественного новообразования. Назначен преднизолон 10-20 мг/сутки, диуретики, проводились инфузии растворов альбумина, прием колхицина больная прекратила, отеки несколько уменьшились, в конце февраля больная была выписана, рекомендовано дообследование в Институте рентгенологии и радиологии.

В марте 2001г. в ГКБ №1 выполено дообследование, не выявившее опухолевой патологии: лапароскопия – органы брюшной полости не изменены, при цитологическом исследовании асцитической жидкости атипические клетоки не найдены; КТ – правосторонний гидроторакс, асцит, гепатомегалия; сцинтиграфия печени – диффузные изменения с явлениями выраженного снижения барьерной функции печени; ЭГДС – поверхностный гастрит с явлениями атрофии слизистой; колоноскопиядолихосигма. Произведена также биопсия слизистой прямой кишки – обнаружены гомогенные массы, при окрашивании Конго-красным не дающие окраски на амилоид. Проводились также лапароцентез, плевральная пункция справа с эвакуацией 1-2 литров жидкости, продолжены терапия преднизолоном, диуретиками, инфузии раствора альбумина. Сохранялись периферические и полостные отеки, слабость, гипотония, беспокоили тошнота, рвота, периодически отмечались синкопальные состояния. Потеряла в весе за время болезни в общей сложности до 20 кг.

В апреле-мае 2001г. больная обследована в нефрологическом отделении Университетской клиники Копенгагена, произведена повторная биопсия почки – подтвержден диагноз AL-амилоидоза, на фоне повторных плевральных пункций, лапароцентезов и инфузий 20% раствора альбумина отеки ликвидировались, больная была направлена в Клинику Бостонского Университета для решения вопроса о терапии высокими дозами мельфолана и  трансплантации стволовых клеток.

            При обследовании отмечены множественные экхимозы на коже груди, конечностей, протеинурия достигала уже 20 г/л. При электрофорезе сыворотки крови методом иммунофиксации – обнаружены свободные лямбда-цепи в сыворотке крови. Произведена биопсия костного мозга  - отложений амилоида не найдено, иммунопероксидазным методом выявлено увеличение плазмтических клеток до 5% и легкие цепи иммуноглобулинов с преобладанием лямбда-цепей, плазмоклеточная дискразия. На ЭКГ отмечено снижение вольтажа зубцов, произведено ЭХОКГ-исследование, патологии не обнаружено. Больная консультирована кардиологом, гематологом, нефрологом. По результатам обследования дано заключение – AL-амилодоз с моноклональным белком из легких лямбда-цепей. Преимущественное поражение почек, печени, вегетативной нервной системы. Правосторонний гидроторакс, асцит. Проводилось лечение диуретиками, инфузиями альбумина, антибиотиками по поводу эпизода септицемии (альфа-гемолитический стрептококк).  Трансплантация стволовых клеток была признана нецелесообразной из-за тяжести заболевания, гипотрофии, наличия полостных отеков. Рекомендована терапия мельфоланом  per os по схеме, при улучшении состояния повторное обследование через 3-4 месяца с оценкой возможности трансплантации стволовых клеток.

В начале августа больная вернулась в Москву, в связи с нарастанием полостных отеков в НИИ СМП им. Склифософского амбулаторно произведен лапароцентез и торакоцентез справа, оставлены дренажные трубки, после чего появились боли в животе и грудной клетке при дыхании, была в экстренном порядке госпитализирована в нефрологическое отделение больницы им. Боткина.

Состояние при поступлении тяжелое. В ясном сознании, расстройства чувствительности по типу «гольфов», отсутствие коленных и ахилловых сухожильных рефлексов, в остальном в неврологическом статусе без патологии. Истощена, кожа сухая, истонченная, на нижних конечностях множественные экхимозы. Умеренная отечность передней брюшной стенки. Суставы не изменены, выраженная атрофия всех групп мышц, мышечная слабость. Периферические лимфоузлы не увеличены. ЧД 20 в 1 мин., перкуторно определяется значительное притупление легочного звука ниже угла лопатки слева и середины лопатки справа, в VIII межреберьи по задней подмышечной линии справа – дренажная трубка, из-под дренажа подтекает жидкость желтого цвета. Дыхание везикулярное, в нижних отделах с обеих сторон значительно ослабленное. Границы сердца в пределах нормы, тоны сердца звучные, ясные, ритм правильный, ЧСС 88 в 1 мин., АД 90/70 мм рт.ст. Язык чистый, суховат. Живот увеличен в объеме за счет асцита, «лягушачьей формы», мягкий, асцит не напряженный, пупочная грыжа, грыжа белой линии живота. При пальпации живота – резкая

болезненность над лоном и в подвздошных областях. Перистальтика сохранена, шума плеска нет. Печень выступает на 6-7 см из-под края реберной дуги, очень плотная, с острым краем, чувствительная при пальпации. Селезенка не пальпируется. Ниже пупка по срединной линии – дренажная трубка, вокруг которой подтекает асцитическая жидкость, прозрачная, без запаха. Рана без признаков воспаления. Почки не пальпируются. Область их безболезненна, мочеиспускание свободное, диурез 300 мл/сутки. Дренажные трубки удалены, при этом эвакуировано 500 мл жидкости из правой плевральной полости, отверстие после лапароцентеза ушито, наложены асептические наклейки, плевральная жидкость направлена на микроскопическое и бактериологическое исследование.

                        Данные обследования: Нв 120г/л, ЭР 3,98 млн, ТР 652 тыс, Л 11,3 тыс, лейкоцитарная формула в пределах нормы, СОЭ 43 мм в час. Билирубин 22 мкмоль/л, АСТ 56, АЛТ 65, ГГТП 1305, ЩФ 1970 ед/л, глюкоза 4, 4 ммоль/л, общий белок 34 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 8-38-14-12% соответственно, А/Г 0,39; мочевина 6,3 ммоль/л, креатинин 1,0 мг/дл, мочевая кислота 6,0 мг/дл, калий1,83 ммоль/л, натрий 130, кальций ионизированный 0,22, фосфор 1,45 ммоль/л, рН крови 7,48, SB 27,6 ммоль/л, сывороточное железо 3,1 мкмоль/л, холестерин 17,8 ммоль/л, бета-липопротеиды 250 ед/л, триглицериды 64 ммоль/л. Коагулограмма: АЧТВ 44 сек; протромбин 76%, фибриноген 6,8 г/л, РКФМ 26,0 мг/дл. Посев крови – роста микроорганизмов не обнаружено. Анализы мочи –относительная плотность 1020, реакция кислая, белок 6,0-15,0%о, глюкоза 0,5%, билирубин – реакция положительная, Л 4-6, ЭР 0-1 в поле зрения. Суточная экскреция белка – 15 г/сутки. Посев мочи – нет роста флоры. Анализ плевральной жидкости – хилезная, белок 0,24%, ЭР 10-15, Л 4-7 в поле зрения, преобладают лимфоциты, клеток мезотелия немного, атипические клетки и микобактерии туберкулеза не найдены. Посев плевральной жидкости – выделены eshericyia coli и pseudomonas aeruginosa, чувствительные к цефтибутену, фурадонину, имипенему, цефотаксиму.

ЭКГ – синусовая тахикардия, единичные предсердные экстрасистолы. Отклонение электрической оси сердца вправо. Рентгенография органов грудной клетки и брюшной полости – в обеих плевральных полостях выпот, справа до VI, слева до  VII ребра, очаговых изменений нет, сердце и аорта без особенностей, свободного газа и горизонтальных уровней в брюшной полости не обнаружено. УЗИ – печень до 172 мм по косому вертикальному размеру, повышенной эхогенности, сосудистый рисунок обеднен, воротная вена 12 мм, протоки не расширены, желчный пузырь без особенностей, гемангиома 21 мм в S-V сегменте. Поджелудочная железа без патологии, селезенка 129х55 мм, структурно не изменена. Почки размерами 130х60мм, паренхима до 23мм, повышенной эхогенности, ЧЛС не расширены. В плевральных полостях и брюшной полости определяется свободная жидкость. ЭХОКГ: размеры камер сердца и толщина миокарда в пределах нормы, сократительная способность миокарда удовлетворительная. ФВ 51%. В полости перикарда до 80 мл жидкости. Допплеровское исследование – нарушение диастолической функции желудочков  I типа, умеренная легочная гипертензия.

Клиническая картина представлена на рисунке N 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1998-1999

 

2000

2001

2002

Биопсии

 

 

 

Почки

Стерн.

Пункция

 

Почки

Костного

Мозга

 

   смерть

Слабость

 

 

 

 

 

 

Отеки

 

 

 

 

 

 

 

Асцит

Гидроторакс

 

 

 

 

 

Гепато-

Мегалия

 

 

 

 

 

АД      100

              30

 

 

 

 

ПУ

 

 

 

 

 

Общий    60

Белок       30

 

 

 

 

 

ЩФ   2000 ед

          1000 ед

 

 

 

 

Тр      600 тыс

 

 

 

 

 

Pcr       2 мг%

             1 мг%

 

 

 

 

Кахексия

 

 

 

 

 

Терапия

Колхицин

Преднизолон

Мельфолан

 

 

 

 

 

 

 

При поступлении начато симптоматическое лечение, направленное на коррекцию нарушений белкового и водно-электоролитного обмена, нарушений свертывающей системы крови – ежедневные инфузии 10-20% растворов альбумина и свежезамороженной плазмы, инфузии растворов хлорида калия и физиологического раствора с добавлением 10% раствора хлорида натрия с одновременным введением лазикса  - в начале ежедневно, затем 2-3 раза в неделю, и верошпироном в дозе 150 мг в стуки. В связи с повторными плевральными пункциями и инфицированием плевры проведен курс антибактериальной терапии цефалоспоринами и ципрофлоксацином. В связи с поражением печени и желудочно-кишечного тракта больная получала гепртал, ферментные препараты, эубиотики, препараты железа. Продолжено было лечение кортикостероидными препаратами, как в связи с гипотензией, так и в рамках патогенетической терапии – кортинефф в дозе 200мг в сутки и преднизолон в дозе 5 мг в сутки, в последующем с переходом на преднизолон в дозе 12, 5-20 мг в стуки.

После завершения курса антибактериальной терапии посев плевральной жидкости не дал роста флоры, и с конца августа начата была терапия мельфоланом в дозе 4 мг в сутки. Больная получала препарат в течение 3 недель ежедневно, в дальнейшем, с начала октября – в дозе 8 мг в неделю.

На фоне проводимого лечения  состояние оставалось тяжелым, сохранялись преимущественно полостные отеки с развитием ателектаза правого легкого, постоянным подтеканием асцитической жидкости из-под швов в области ушитого отверстия передней брюшной стенки, гипотензия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия, гипокалиемия. Прогрессировали слабость, мышечная дистрофия, гепатомегалия, подкожные кровоизлияния, участитлись ортостатические коллапсы. Терапию мельфоланом периодически приходилось прерывать в связи с развитием повторных пневмоний, нагноением швов в области передней брюшной стенки, лейкопенией. С большим трудом к концу 2001г. удалось достичь ликвидации полостных отеков и обходиться в дальнейшем без введения лазикса, отказаться от плевральных пункций. Правое легкое расправилось (Рис 3), шов в околопупочной области зажил. Однако общее состояние больной продолжало ухудшаться, несмотря на продолжающиеся ежедневные инфузии растворов альбумина и дважды в неделю - свежезамороженной плазмы нарастала кахексия, прогрессировала адинамия, почти отсутствовал аппетит. Отмечено впервые умеренное повышение креатинина плазмы – максимально до 3,6 мг%, К лечению были добавлены инфузии растворов аминокислот, продолжалась терапия преднизолоном и мельфоланом. Выписать больную даже на короткое время не представлялось возможным. Динамика лабораторных показателей представлена на Рис. 4

 

 

Август 2001

Ноябрь 2001

Февраль 2002

Нв г/л

120

115

113

ТР тыс

569

727

340

О. Белок г/л

32

49

44

Альбумин г/л

12

20

18

Креатинин мг%

1,0

3,6

2,1

К ммоль/л

1,83

3,2

3,8

Na ммоль/л

130

139

140

Л тыс

11,3

5,7-6,2

3,1-3,7

Fe мкмоль

3,1

9,8

13,7

ЩФ ед/л

1970

2414

820

 

            2 марта на фоне стабильно тяжелого состояния усугубилась гипотония, больная впала в сопор, затем появилась правосторонняя гемиплегия, плавающие движения глазных яблок, развилась кома, невропатологом был установлен диагноз острого нарушения мозгового кровообращения в левом полушарии головного мозга по смешанному типу, отека головного мозга, проводимая симптоматическая терапия была не эффективной и 5 марта больная погибла. Аутопсия не производилась по настоянию родственников больной.

Причиной смерти больной, страдавшей первичным амилоидозом с поражением почек, печени, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, сосудов - послужил, по всей вероятности, геморрагический инсульт, развившийся вследствие нарушения свертывающей системы и повреждения сосудов головного мозга. Нельзя также исключить и вероятность развития амилоидомы головного мозга, хотя до появления клиники ОНМК какой-либо очаговой неврологической симптоматики у больной отмечено не было.

 Общая длительность заболевания составила 4 года, от развития системных проявления до смерти больной прошло менее двух лет. Диагноз AL-амилоидоза был установлен лишь через 3 года от начала заболевания и через год после развития нефротического синдрома. К моменту верификации диагноза степень прогрессирования заболевания и тяжесть состояния больной не позволяли провести лечение высокими дозами мельфолана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Наиболее ярко выраженными были поражение почек, печени, желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Обращает на себя внимание отсутствие отчетливых признаков поражения сердца, следует также отметить, что в клинической картине на первый план выступали   кахексия и нефротический синдром, присоединение ХПН существенным образом не отразилось на течении заболевания. Циклическая терапия мельфоланом была начата на фоне развернутой клиники системного амилоидоза у истощенной больной с выраженными белковыми и водно-электролитными расстройствами, коагулопатией, и проводилась в течение лишь 6 месяцев с перерывами, курсовая доза достигнута не была. Неэффективность патогенетического лечения обусловлена в первую очередь тяжестью заболевания и поздним началом терапии. Особенностью случая является также отсутствие явных признаков поражения сердца.

           

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1.      Виноградова О.М. Первичный и генетический варианты амилоидоза. Москва, «Медицина», 1980г.

2.      Варшавский В.А., Проскурнева Е.П. Практическая нефрология, 1998,2.

3.      Козловская Л.В., Варшавский В.А., Чегаева Т.В. и др., Практическая нефрология, 1998,2

4.      Rodney H., Raymond L., Comenzo, Skinner M., New England Journal of Medicine, 1997,9.

5.      Dhodapkar M.V., Jagannath S., Vesole D., et al, Leuk Lumphoma 1997,10.

6.      Gertz M.A., Lacy M.Q., Lust J.A., et al, Am J Hematol, 1999,6.

7.      Sezer O., Schmid P., Shweigert M., et al, Bone Marrow Transplant 1999,5.

8.      Sezer O., Neimoller K., Jakob C., et al, Expert Opin Investig Drugs, 2000,9

9.      Sezer O., Eucker J, Jakob C., Possinger K., Clin Nephrol 2000,6

10.Palladini G., Anesi E.,Perfetti V., et al, British Journal of Haematology, 2001.

 

 

подробно на сайте www.prohairshop.ru tangle teezer . Грузовые автомобили на ШОКавто: шиномонтаж для грузовиков. Открой свой интернет-магазин.